来自芝加哥大学、加州大学圣地亚哥医学院的研究人员证实，一些结合蛋白通过选择性识别动态的 m6A （N6-甲基腺嘌呤，N6-methyladenosine）修饰，调控了 mRNA 的翻译状态和稳定性。相关研究论文在线发表在 11 月 27 日的《自然》（Nature）杂志上。
领导这一研究的是国际著名的华人化学生物学家、芝加哥大学何川（Chuan He）教授。其主要从事化学生物学、核酸化学和生物学、遗传学等方面的研究。近年来在甲基化修饰，尤其是5hmC修饰等方面获得了许多重要的发现。迄今已在Nature，Science等国际权威学术期刊发表论文70余篇。曾荣获美国癌症研究青年科学家奖，以及凯克基金会医学研究杰出青年学者奖等多个奖项，今年当选为顶级生命医学研究院HHMI研究员。
信使 RNA （ mRNA ）是遗传信息流的中心。已知诸如 AU 富含元件（AU-rich element，ARE）、铁反应元件（iron responsive element，IRE）等一些以短序列或结构基序的形式存在于 mRNA 中的调控元件，控制了翻译和降解过程的时间和位置。可逆及动态的 mRNA 甲基化则在初级序列的基础上增加了另外一层更为复杂的调控。
m6A 是发生在 RNA 碱基 A 第六位 N 原子上的甲基化形式，是真核生物中最常见的一种 RNA 转录后修饰。其甲基化是由诸如 MT-A70 等 m6A 甲基转移酶催化而成。 MT-A70 丧失可以导致人类 Hela 细胞凋亡，严重损害拟南芥和果蝇的发育。
近期何川课题组发现了两种 m6A 脱甲基酶：FTO和ALKBH5，证实这种 RNA 甲基化是可逆的，并有可能动态控制了 mRNA 的代谢过程。在人类和小鼠组织中揭示的 m6A 转录组（甲基化组）表明 m6A 富集在长外显子中以及终止密码子的周围，进一步证实了 m6A 具有基础调控作用。然而，直到现在对于 m6A 的生物学功能还不是很清楚。
鉴于甲基转移酶充当了 mRNA 上 m6A 的“书写器”（writer）, FTO和ALKBH5等脱甲基酶充当了“擦除器”（eraser），研究人员提出潜在的 m6A 选择性结合蛋白有可能发挥了 m6A 修饰“阅读器”（reader）的作用，通过选择性识别甲基化 RNA 执行了调控功能。
在这篇新文章中，研究人员证实人类 YTHDF2 “阅读器”蛋白通过选择性识别 m6A 调控了 mRNA 降解。他们鉴别出了3000多个 YTHDF2 的细胞 RNA 靶标，其中大多数的 mRNAs ，但也包括一些具有保守G（ m6A ）C核心基序的非编码 RNAs 。研究人员进一步确立了 YTHDF2 在 RNA 代谢中的作用，证实 YTHDF2 的C端结构域选择性结合包含 m6A 的 mRNA ，而N段结构域导致了 YTHDF2 – mRNA 复合物定位到细胞的 RNA 降解位点，由此改变了 mRNA 的定位，影响了 mRNA 的寿命。
这项新研究在全转录组范围内对 YTHDF2 – RNA 互作进行了识别，并确立了这一 m6A 结合蛋白介导 m6A 功能的机制模型，这是第一次从功能上证实了一种 m6A “阅读器”蛋白。研究人员证实， YTHDF2 改变了数千个包含 m6A 的 mRNA 的细胞质状态分布。这项研究证实了，通过 m6A “阅读器”蛋白这种可逆性的 m6A 修饰动态地微调了靶 RNAs 的定位和稳定。
文章转载自：生物360
文章原作者：KOO
原文检索：
Xiao Wang,Zhike Lu,Adrian Gomez,Gary C. Hon,Yanan Yue,Dali Han,Ye Fu,Marc Parisien,Qing Dai,Guifang Jia,Bing Ren,Tao Pan& Chuan He. N6-methyladenosine-dependent regulation of messenger RNAs tability. Nature, 27 November 2013; doi:10.1038/nature12730
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