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Cell:揭示细胞质蛋白Vms1保护线粒体的新机制

作者:文章来源:国际发布时间:2017-11-6 11:06:05

阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病等神经退行性疾病的一种共同特征是患者细胞中的蛋白聚集物堆积会破坏细胞功能。如今,在一项新的研究中,来自德国马克斯-普朗克生物化学研究所(MPIB)和慕尼黑大学(LMU)的研究人员报道,即便在正常的细胞中,由于线粒体的呼吸系统存在部分功能障碍,异常的容易发生聚集的蛋白(aggregation-prone protein)会持续地产生。除非这些蛋白通过降解被清除,否则它们的聚集物优先堆积在线粒体中,最终阻断能量产生。为了移除这些有毒的聚集物,细胞产生一种精细的蛋白质量控制系统。相关研究结果于2017年10月26日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Cytosolic Protein Vms1 Links Ribosome Quality Control to Mitochondrial and Cellular Homeostasis”。

由有缺陷的基因蓝图产生的错误折叠蛋白通常是有粘性的和聚集在一起。已知这些有缺陷的蛋白的堆积促进几种疾病进展。因此,细胞有内部的质量控制机制来检测和快速地摧毁有缺陷的蛋白。蛋白是由核糖体产生的。当对一种受损的mRNA模板进行解码时,如果核糖体被卡住,那么错误折叠就能够发生。如果这种不可或缺的核糖体相关质量控制机制(quality control machinery, RQC)不能够正常地发挥功能,那么有缺陷的蛋白在细胞质中堆积和形成有毒的聚集物。之前的一项研究已报道这种聚集机制是由所谓的CAT尾巴---添加到有缺陷的蛋白上的羧基端丙氨酸-苏氨酸序列所介导的。在此之前,人们的研究重点在于RQC如何识别和清除细胞质中被卡住的核糖体。如今,来自MPIB和LMU的合作团队研究了对运送到线粒体中的核糖体卡住蛋白(ribosome-blocked proteins, 即卡住核糖体的蛋白)的清除过程。

线粒体是细胞能量工厂,将来自营养物的能量转化为ATP。ATP是通用的“能量载体”,是活细胞中的所有过程所必需的。因此,线粒体遭受损伤会对细胞造成致命的后果。它们的功能障碍不仅在糖尿病等代谢疾病产生中发挥着作用,而且也在阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病等神经退行性疾病中发挥着作用。来自LMU生物医学中心细胞生物学系的Walter Neupert说,“这就是为什么线粒体也被称为细胞的‘致命弱点’。”Neupert和他的团队长期以来一直在研究线粒体。他们发现,即便是正常的未遭受应激的细胞在呼吸条件下也会不断产生有缺陷的蛋白。明显地,线粒体呼吸系统中的一种副反应导致它们稳步地释放能够损害DNA、RNA和蛋白的活性氧。为了确定蛋白聚集物如何在线粒体中产生和导致细胞损伤,Neupert团队与来自马克斯-普朗克生物化学研究所的F.-Ulrich Hartl团队开展合作。多年来,Hartl一直在研究蛋白聚集,即神经退行性疾病的一种典型特征。

线粒体内部的缺陷蛋白

与Sae-Hun Park一起是论文第一作者的Toshiaki Izawa解释道,“携带CAT尾巴的蛋白对线粒体功能产生极强的毒性作用。一旦携带着CAT尾巴的蛋白被运送到线粒体中,它们形成可能充当种子的聚集物,最终结合到在细胞中发挥着至关重要作用的不存在缺陷的蛋白上。”线粒体分子伴侣和蛋白酶就属于这些不存在缺陷的蛋白,它们一旦聚集在一起,就不再能够高效地发挥着修复受损蛋白和清除有缺陷的蛋白的正常功能。一种恶性循环就开始了,最终这些聚集物能够破坏线粒体,从而阻止ATP产生。

mitoRQC通路

Park说,“细胞质中的这种降解机制对通过添加CAT尾巴而被标记为有缺陷的线粒体蛋白的清除是比较复杂的。这些蛋白在细胞质中的合成与它们被转运到线粒体中紧密地偶联在一起。因此,细胞产生另一种策略来清除有缺陷的线粒体蛋白和维持细胞内稳态(cellular homeostasis)。”这些研究人员解释道,“我们鉴定出细胞质蛋白Vms1是一种新的被称作mitoRQC的通路的一种关键组分。mitoRQC通路让线粒体免受这些异常蛋白的毒性作用。” Vms1降低因核糖体停止下来而产生的有缺陷的多肽携带的CAT尾巴水平,抑制这些毒性作用,因而阻止异常多肽的聚集,并且将它们引导到线粒体内部的质量控制系统中。Hartl作出结论,“我们的研究结果提示着线粒体中的毒性作用可能导致神经退行性疾病产生的一种方式。这些发现为细胞蛋白质量控制机制和疾病进展提供了重要的新见解。”

 

文章来源:生物谷

原文链接:http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)31186-8


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