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在CAR-T细胞疗法中,找到一种抵抗T细胞衰竭的新策略

作者:文章来源:国际发布时间:2019-3-5 14:58:48

越来越多的癌症患者正在接受一种有前景的称为CAR-T细胞疗法的新疗法。在这种疗法中,将患者自身的T细胞从体内取出,它们经过基因改造后更好地识别癌细胞。这些经过基因改造的T细胞随后被灌注回患者体内,在那里它们发起免疫反应以摧毁癌症。CAR-T细胞疗法挽救了血癌患者的生命,但是存在一个缺点:由于一种称为T细胞衰竭(T cell exhaustion)的现象,进入实体瘤的T细胞可能停止发挥作用。

如今,在一项新的研究中,来自美国拉霍亚免疫学研究所(LJI)的研究人员找到了一种抵抗T细胞衰竭并让CAR-T细胞疗法更有效的方法。他们发现一个称为Nr4a转录因子的蛋白家族在调节与T细胞衰竭相关的基因方面起着突出作用。通过使用小鼠模型,他们证实利用缺乏Nr4a转录因子的CAR-T细胞治疗小鼠可让肿瘤缩小和提高生存率。相关研究结果于2019227日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“NR4A transcription factors limit CAR T cell function in solid tumours”

Rao实验室之前的研究已发现另一个称为NFAT的转录因子家族启动了进入肿瘤内的T细胞中的Nr4a蛋白,NFATNr4a蛋白能促进抵抗癌症的T细胞进入衰竭状态。这项新的研究对之前的研究进行了拓展。这项新的研究揭示了T细胞如何发挥功能,并提出了在未来的CAR-T细胞疗法中解决T细胞衰竭的可能性。

这些研究人员在类似于给患者进行CAR-T细胞灌注的条件下开展测试。他们通过遗传方法对源自患者的T细胞进行基因改造,使得它们成为具有攻击肿瘤能力的CAR-T细胞。这些CAR-T细胞随后被输注到接受肿瘤移植的小鼠体内。 实验组小鼠还接受了基因修饰,从而使得它们的CAR-T细胞缺失了Nr4a家族成员,然而,对照组小鼠保留了这些Nr4a家族成员。

这些实验证实Nr4a转录因子确实在调节T细胞衰竭中发挥作用。接受Nr4a缺失的CAR-T细胞输注的大多数小鼠存活下来,而且它们的肿瘤在90天的实验过程中发生消退并保持较小的体积。相反,几乎所有接受具有天然存在的Nr4a转录因子的正常CAR-T细胞输注的小鼠在第35天死亡死于它们的肿瘤。

从这项研究的结果到能够将这些结果转化为人体治疗存在着许多步骤,这是因为在不知道安全后果的情况下,不可能轻易地在人细胞中编辑多个基因;然而,了解NFATNr4a转录因子的作用解决了免疫学中的一个谜团,从而为癌症研究人员提供了一种新的靶标来设计更好的疗法。未来的研究将调查其他转录因子在T细胞衰竭中的作用,特别是那些直接受NFATNr4a影响的转录因子。

 

文章来源:生物谷

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-019-0985-x

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