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磷酸化调控内质网氧化还原稳态的新功能

作者:文章来源:国内发布时间:2018-9-23 14:24:51

近日,EMBO Journal杂志在线发表了中国科学院生物物理研究所王志珍课题组的研究成果。该研究发现分泌途径的蛋白激酶Fam20C可通过磷酸化内质网巯基氧化酶Ero1a来调控内质网的氧化还原稳态。研究首次建立了蛋白质的磷酸化修饰与氧化折叠之间的联系,为内质网等分泌途径细胞器的环境和功能的调控提供了新的机制,揭示了蛋白质磷酸化修饰新的生物学功能。

2012年,科学家发现第一个分泌途径中的蛋白激酶——Fam20C。Fam20C能够催化100多种分泌到胞外的蛋白的磷酸化,其功能缺陷与骨发育不良疾病雷恩综合症密切相关。然而,Fam20C对内质网等分泌途径细胞器功能的研究几乎是空白。

王志珍课题组首先通过相互作用蛋白组学方法发现Fam20C和349个定位于内质网和高尔基体的蛋白质有相互作用,蛋白质折叠通路的许多关键酶被高度富集。利用定位在内质网的氧化还原敏感的荧光蛋白探针观察到Fam20C基因敲除的细胞内质网处于更加还原的状态。

进一步研究发现,真核细胞内质网中负责催化二硫键形成最关键的巯基氧化酶Ero1a的145位丝氨酸可发生磷酸化修饰,并鉴定其激酶就是Fam20C。磷酸化的Ero1a在体内和体外均表现更高的氧化酶活力,这是一种与已知的调控二硫键“开关”完全不同的调节Ero1a酶活力的方式。

研究发现,Fam20C在高尔基体中催化Ero1a磷酸化,磷酸化的Ero1a被分子伴侣ERp44以巯基滞留的方式返回内质网中执行功能。这也回答了为什么在内质网发挥功能的Ero1a却没有内质网滞留序列这个长期没有回答的问题。

研究从生理和整体水平上揭示了Ero1a磷酸化与内质网蛋白质氧化折叠的紧密联系,揭示了蛋白质磷酸化修饰新的生物学功能。王志珍课题组副研究员王磊为论文的通讯作者,课题组博士生张建超为论文的第一作者。北京大学肖俊宇课题组参与了该研究。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金和中科院青年创新促进会等项目的资助。

 

文章来源:精准医学与蛋白组学

原文链接:

http://emboj.embopress.org/content/37/14/e98699.long


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