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HCP5 rs3099844 A, PSORS1C1 rs3131003 G与别嘌呤醇重症药疹相关

作者:文章来源:所内发布时间:2017-12-24 9:53:52

近日,我所张伟教授课题组在《BritishJournal of Dermatology》杂志发表了一篇题为“Theminor allele HCP5 rs3099844 A, PSORS1C1 rs3131003 G are associated withallopurinol-induced severe cutaneous adverse reactions in Han Chinese: amulticentre retrospective case-control clinical study”的文章。

罕见的严重皮肤不良反应 (SCARs),包括Stevens-Johnson综合征(SJS)、中毒性表皮坏死溶解症(toxic epidermal necrolysis,TEN) 和嗜酸性和系统性症状的药物反应(drug reactionwith eosinophilia and systemic symptoms, DRESS),对某些病人来说是危及生命的。有超过100种药有报道与严重皮肤不良反应相关,别嘌呤醇就是其中之一,它是一种广泛应用于治疗高尿酸血症及其并发症的药物。SCARs临床表现主要为全身表皮红疹或表皮剥脱。其中DRESS是具有发热、皮疹及内脏受累三联征的急性严重药物不良反应。SJS 和TEN有口腔黏膜剥脱、溃烂,结膜角膜炎症反应角膜溃烂、外阴生殖器的黏膜剥脱,伴有全身如呼吸道、消化道的粘膜组织异常、嗜酸性淋巴细胞增多等。其致残率、致死率高。

别嘌呤醇诱导的DRESS/SJS/TEN在中国汉族中和HLA-B*5801强相关,HLA-B*5801是别嘌呤醇诱导的严重皮肤不良反应最主要的突变位点(Chenget al. Bri J Dermatol, 2015)。作者通过进一步研究,以中国汉族人群97 名别嘌呤醇重症药疹和97名别嘌呤醇耐受者为研究对象,筛选了19个可能与药物超敏反应相关的SNP,发现4个SNP和别嘌呤醇重症药疹相关。HCP5rs3099844 (C>A), PSORS1C1 rs3131003 (A>G), TSHZ2 rs2010156 (C>T) , NOTCH4rs367398 (G>A) 和别嘌呤醇重症药疹显著相关。HCP5 rs3099844 A 携带者的重症药疹发生率是CC的32.41 倍(Pc<0.0019)。PSORS1C1rs3131003 G 携带者的风险是AA的17.75 倍(Pc<0.0019)。在PSORS1C1rs3131003隐性模型中,GG 纯合子是GA+AA者的3.33倍 (Pc=0.019)。TSHZ2rs2010156 T 携带者发生别嘌呤醇重症药疹的风险比CC纯合者显著更低(OR=0.27),但是通过矫正后没有统计学意义。NOTCH4 rs367398 A 者在显性模型和隐性模型中具有更低的别嘌呤醇重症药疹的风险。研究证实了SNP低频率基因HCP5 rs3099844 A和PSORS1C1rs3131003 G 在中国汉族人群中和别嘌呤醇重症药疹强相关。

在单倍型分析中,GGA(rs3131003/rs3815087/rs3099844)单倍型的频次在6号染色体比别嘌呤醇耐受者显著增高(43.5% vs 7.7%, OR=9.2564, Pc=1.1305×10-14),提示携带GGA单倍型患者是9.2564倍高风险,更容易发展为别嘌呤醇重症药疹。这里的结果与之前报道的6号染色体由6个SNP组成的单倍CACGAC(rs2844665/rs9263715/rs313093

1/rs3130501/rs3094188/rs9469003) 在高加索人群中别嘌呤醇药物不良反应者显著高于对照组 (P=8.9×106, OR=8.9) 的结果一致。当纳入同样位于6号染色体的HLA-B*5801进行相关连锁分析时,发现rs3099844和HLA-B*5801无论是别嘌呤醇药疹组还是耐受对照组,还是两组一起,都有强连锁不平衡(D'=0.97, R2=0.77 别嘌呤醇重症药疹组;D'=0.92,R2=0.80对照组;D’=0.93,R2=0.79 两组综合)。Rs3131003和HLA-B*5801 也有中等强度的连锁不平衡(D’=0.94, R2=0.34两组综合)。

总之,作者通过研究发现在中国汉族人群中低频率基因HCP5 rs3099844 A, PSORS1C1 rs3131003 G 和别嘌呤醇重症药疹呈强正相关。6号染色体单倍型GGA (rs3131003/rs3815087/rs3099844) 者有9.2564倍高风险发展为别嘌呤醇重症药疹。另外HCP5 rs3099844 和PSORS1C1 rs3131003 分别和HLA-B*5801处于强等和中等强度的连锁不平衡。此研究提供了HCP5和PSORS1C1可能参与药物超敏反应致病的证据。

 

文章来源:http://blog.sciencenet.cn/blog-2258775-1088227.html

原文链接:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=29193002


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