近日，中南大学湘雅医院临床药理研究所张伟教授团队在细胞生物学权威期刊《Cell Death & Disease》（即时IF:8.104）上连续发表两篇鼻咽癌放疗基因组学原创性基础研究论著。
鼻咽癌是一种具有显著地理和种族分布特征的恶性肿瘤，高发于我国南方，其发病率比欧美国家高达50倍。由于鼻咽癌组织对放射线高度敏感，目前放射治疗是其首选治疗，常用的治疗方案为基于铂类的同步放化疗及诱导加同步放化疗。随着调强放射治疗的开展，鼻咽癌的总体控制率有所提高。然而，肿瘤的转移和复发仍是导致放疗失败的主要原因。迄今为止，鼻咽癌放疗抵抗的分子机制尚未完全阐明。
张伟教授团队通过研究linc00312对鼻咽癌细胞放射敏感性的影响，结果显示，在细胞和动物模型中linc00312高表达可增加鼻咽癌细胞的放射敏感性。RNA pull down和RIP实验首次发现并验证linc00312的特异性结合蛋白为DNA-PKcs。Linc00312可通过促进DNA-PKcs降解从而降低DNA-PKcs的表达，并抑制DNA-PKcs招募到Ku80。此外，linc00312通过抑制AKT信号的活化，减少其对DNA损伤信号的传导，使ATM和ATR磷酸化水平降低，MRN复合体表达降低，导致细胞整体DNA修复能力减弱，从而表现出放射增敏效果。研究团队对鼻咽癌患者进行随访评估，发现linc00312表达水平较低的患者的3年总生存率显著降低。研究表明linc00312可以增加鼻咽癌细胞的放射敏感性。
上述研究湘雅医院临床药理研究所郭臻博士为第一作者，张伟教授和湖南省肿瘤医院王晖教授为共同通讯作者。
p53是DNA损伤应答调控的分子节点，其可在放射线作用下被激活而调节DNA损伤修复。张伟教授团队发现p53转录调控的LINC-PINT也可以增加鼻咽癌细胞对放射线的敏感性。基于Agilent芯片检测和GO富集分析，发现LINC-PINT影响DNA损伤应答过程相关基因的转录水平。此外，LINC-PINT在化疗药物和电离辐射的作用下均可被诱导表达，提示LINC-PINT是DNA损伤应答lncRNA。利用免疫荧光实验和彗星实验，发现放射线可诱导鼻咽癌细胞形成彗星和γH2AX焦点，而LINC-PINT表达上调则表现出更明显的细胞拖尾现象和更多的γH2AX焦点，延缓DNA损伤修复。研究发现，放射线可以诱导DNA损伤识别蛋白（MRN复合物）、信号传导蛋白（ATM、ATR）和细胞周期效应蛋白（CHK1和CHK2）的表达上调，而该效应在LINC-PINT表达上调后被显著削弱，说明LINC-PINT可能通过MRN-ATM/ATR-CHK2/CHK1轴调控细胞周期检查点，抑制DNA损伤修复能力而降低肿瘤细胞的辐射抗性。
该研究湘雅医院临床药理研究所王幼鸿博士生为第一作者，张伟教授和黄卫华副研究员为共同通讯作者。
张伟教授团队主要研究领域为药物基因组/肠道微生物基因组在药代动力学、药效动力学、药物相互作用、药物安全性和有效性中的作用，遗传和临床多因素对精准个体化用药的综合影响。主持国家自然科学基金6项，国家科技重大专项、863计划、国家重点研发计划等项目20余项。在Trends Mol Med、Kidney Int、Clin Pharmacol Ther、EBioMedicine等杂志发表SCI论文100余篇，申请国家发明专利10项。主编、参编教材专著22部（含英文专著4部）。曾获“国家科技进步奖”“中国药学会科学技术奖”“湖南省自然科学奖”“湖南省医学科技奖”等。
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