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周宏灏院士:基因组学为基础的个体化精准医学新模式

作者:文章来源:火石创造数据平台发布时间:2016-9-4 7:29:27

引言

    8月27日,武汉友芝友医疗科技股份有限公司召开新三板挂牌暨新品发布会,芝友医疗紧跟个体化精准医学行业时代潮流,诚邀中国工程院院士周宏灏做关于“基因组学为基础的个体化精准医学新模式”的演讲。


什么是精准医学/个体化医学?

    基因组计划的实施和测序技术的快速发展,开启了基因组医学的新时代,推动了以遗传变异为基础的个体化医学的研究和转化。个体化医学是应用个人的基因、蛋白和环境等信息预防、诊断和治疗疾病的医学模式。

2015年1月美国总统奥巴马提出了“精准医学”计划。那么精准医学到底是什么?实际上精准医学就是个体化医学。精准医学和个体化医学,还有分层医学、靶向医学、4P医学和基因组医学都是在不同时期、不同场合用来描述这一新医学模式的名词。

    个体化医学的核心就是基因组,虽然基因组学强调以基因为基础,但是并不否认基因蛋白表型以及环境因素的影响。所以个体化是充分考虑三者因素,最终达到精准地预防和治疗疾病。个体化精准医学模式实际上包含精准地预测、精准地预防、精准地诊断和精准地治疗。

 

基因检测在个体化医学中的应用

    基因检测是个体化精准医学必不可少的手段。Sanger第一代测序,每次可完成200-1000bp,从1990年到2003年,耗时13年,花费30亿美元,完成“人类基因组计划”。但随着二代、三代测序的出现,检测时间大大缩短、检测费用大幅降低,现今完成人类基因组测序的成本仅需1000美元。未来五年内,可能只需100美元以下。但是基因组信息的获得并不代表能直接应用于临床,现在很多公司虽然有非常强大的测序技术,但由于功能研究的缺失,临床应用意义的不确定,因此和临床应用的距离尚远。

    此外,虽然基因检测在个体化医学当中的应用非常广泛,但当前主要还是药物基因组学为基础的个体化精准药物治疗较为成熟。因为它是基于上世纪50年代兴起的遗传药理学和后来的药物基因组学的数十年的基础和临床研究积累而转化至临床应用的,所以较为成熟,已经开始了较广泛的应用。但在疾病预测方面仍然是早期的探索之中。

 

个体化治疗应用——抗肿瘤药物

    肿瘤的靶向药物在个体化医学方面的应用进展非常迅速,比如针对Her2的赫赛汀;针对EGFR的吉非替尼、埃罗替尼和阿法替尼;针对Bcr-Abl的伊马替尼、达沙替尼、博舒替尼、尼罗替尼、帕纳替尼;针对BRAF的曲美替尼、达拉菲、尼维罗菲尼等。肺癌是我国高发的一类癌症,大约80%的肺癌都与明确的靶点相关,而且有相应的靶向药物。但是胃癌及其他的癌症探究空间还很大,需要挖掘更多新的靶点和靶向药物。在科学研究和临床服务并行的基础上,我们通过标准的采集、病理检查和DNA的提取对一些肿瘤病人进行个体化药物治疗的指导;同时研究开发一些未知的靶点,通过进一步临床验证和实验室验证,找到一些新的可用的靶向药物提供到临床应用。

    为了帮助初发病人更高效快速地选择治疗药物,我们研发了一个覆盖我国高发癌症的肿瘤高通量个体化基因检测项目。这个项目包括两个方面,一个是靶向药物相关基因,覆盖了59个肿瘤常见突变基因,36个进入临床实验的靶向药物相关基因,还有3600多个热点突变,涵盖了200多种正在进行临床试验的药物;另一方面是化疗药相关基因,包括了14个药物代谢和转运相关基因及其40多个突变位点。

 

精准用药剂量和安全有效性预估

    美国FDA建议用药前进行药物代谢和作用靶点相关基因检测来避免一些不良反应的发生或者提高疗效。卡马西平和别嘌呤醇的严重皮肤不良反应分别与HLA-B*1502和HLA-B*5801突变相关,抗直肠结肠癌药依立替康引起的血液系统毒性反应与UGT1A1*28突变相关,用药前检测这些突变可以避免这些不良反应的发生。

    人们试图根据基因型来调整用药剂量,以期在不同基因型个体中使用相应的药物剂量从而达到相同的理想药物靶浓度,但是药物剂量可能与多个基因突变和一些临床因素(如种族、年龄、身高、体重和合并用药等)相关,需要通过大样本临床试验建立精确选择剂量的计算公式。我们考虑到国人的特点,做了两个相对比较大规模的临床实验,得到两个计算公式,分别是抗凝药华法林湘雅模型和免疫抑制剂他克莫司湘雅模型。这两个计算公式都已经在国际上发表,并进入到国家卫计委发布的个体化药物治疗指南。从我们现在的应用情况来看,它能够比其他公式包括国外的公式更接近病人所需要的精准剂量。

 

个体化医学的未来

    常见疾病风险基因变异的筛查和验证将成为个体化疾病干预提供新的机会和应用;同时,随着全基因组高通量测序技术的快速发展以及大数据的支撑,产生了大量的可作用治疗个体化的疾病相关基因变异信息,但因经临床确证并有应用价值的尚少,且即便一些遗传变异的功能已经得到确证,仍然还有很多因素影响着综合的功能和应用。通过信息共享组合足够量的样本研究多遗传变异、药物和环境多因素的个体化药物治疗和个体化疾病预测和预防模型是个体化医学面临的挑战。



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