近日，张伟教授课题组在《Journal of Thrombosis and Haemostasis》发表一篇名为“Identification of novel variants associated with warfarin stabledosage by use of a two-stage extreme phenotype strategy”的文章。
华法林是目前临床上最常用使用的抗凝血药物，广泛用于治疗各种血管栓塞性疾病，降低血栓发生风险。华法林的临床应用存在以下几个难题：治疗窗窄、治疗剂量个体差异大、不良反应严重。患者在服药过程中需要定期来医院监测PT或者INR，进行剂量调整。若能够提前预知每个患者的治疗剂量，可以降低患者发生不良反应的风险。华法林的剂量个体差异主要受遗传因素的影响（VKORC1和CYP2C9基因突变），但是目前的前瞻性研究表明基于VKORC1 -1639G>A和CYP2C9*3突变的药物基因组学模型并不能改善华法林的临床治疗效率。中南大学湘雅医院临床药理研究所张伟教授课题组近年来关注华法林的个体化治疗的研究，并取得重要进展。
该研究一共纳入1617例华法林稳定剂量患者，通过一个两阶段的极端表型研究设计发现了4个基因上的突变与华法林剂量显著相关的突变，DNMT3A rs2304429 (MAF=24.74%), CYP1A1 rs3826041 (MAF=47.35%), STX1B rs72800847 (MAF=7.01%), NQO1 rs10517 (MAF=36.11%)。并通过多元线性回归模型建立了一个华法林个体化剂量预测公式，该公式可以解释56.2%的华法林剂量个体差异，预测准确率为62.4%。其中这四个新发现的华法林剂量相关的突变可以解释2.2%的华法林剂量个体差异。
目前，张伟老师课题组正在进行更深入的华法林剂量个体差异相关研究，旨在发现更多的能够解释中国人群华法林剂量个体差异的因素，提高华法林药物基因组学模型的实用性。
原文链接：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Identification+of+novel+variants+associated+with+warfarin+stabledosage+by+use+of+a+two-stage+extreme+phenotype+strategy
