解析2017诺贝尔生理学或医学奖

北京时间10月2日下午17：30，2017年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，来自缅因大学的研究者Jeffrey C. Hall， 布兰迪斯大学的研究者Michael Rosbash和洛克菲勒大学的研究者Michael W. Young因发现控制昼夜节律的分子机制而获得此奖。

地球上的生命适应了地球的自转规律，很多年以来，我们都知道，包括人类在内的很多有机生命都拥有一种特殊的内部时钟，这种时钟能够帮助他们预料并且适应每天的节律，但这种特殊的内部时钟具体是怎么工作的呢？研究人员Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash和Michael W. Young就对生物钟进行了深入研究，阐明了其内在的工作机制，相关的研究发现解释了植物、动物以及人类如何适应自身的昼夜节律，以便能够与地球的旋转同步。

利用果蝇作为模式动物，他们分离到了一种能够控制日常正常生物节律的特殊基因，研究人员通过研究发现，这种基因能够编码特殊的蛋白，当处于夜晚时该蛋白能够在细胞中进行积累，在白天时就会发生降解；随后，研究人员还鉴别出了额外的蛋白质组分，同时他们还阐明了一种能够指导细胞内部自我维持时钟发条（self-sustaining clockwork）的特殊机制；如今研究者通过研究其它多细胞有机体中细胞的相同原则认识到了生物钟的关键功能。

早在20世纪70年代，研究者Seymour Benzer和他的学生Ronald Konopka就想知道是否能够在果蝇机体中鉴别出控制昼夜节律钟的特殊基因，随后他们通过研究发现了未知基因的突变或许会干扰果蝇的昼夜节律钟，于是他们将该基因命名为“period”，但该基因到底是如何影响昼夜节律钟的呢？1984年，研究者Jeffrey Hall和Michael Rosbash在布兰戴斯大学(Brandeis University)进行密切合作，同时也同洛克菲勒大学的研究者Michael Young进行合作，成功分离到了period基因，随后Jeffrey Hall和Michael Rosbash发现了该基因所编码的一种名为PER的特殊蛋白，该蛋白在夜晚时会在细胞中进行积累，而白天就会发生降解，因此，PER蛋白的水平会在24小时的循环状态下进行波动，并且同昼夜节律钟同步发生。

可是这样的昼夜节律摆动是如何产生以及维持的呢？研究者Jeffrey Hall和Michael Rosbash假设，PER蛋白会阻断period基因的活性，该蛋白会通过一种抑制反馈回路来抑制自身的合成，从而调节其在持续周期节律中的水平。

夜晚PER蛋白能够在细胞核中积累，那么它又是如何到达细胞核的呢？1994年，研究者Michael Young发现了第二个时钟基因“timeless”，该基因能够编码正常昼夜节律所需要的关键蛋白—TIM蛋白，研究者发现，当TIM同PER一起绑定后，两种蛋白就会进入到细胞核中，在细胞核中阻断period基因的活性关闭抑制反馈回路。

以上的调节性反馈机制能够解释细胞中蛋白水平发生波动的机制，那到底是什么控制着波动（摆动）的频率呢？研究者Michael Young鉴别出了另外一个关键基因—doubletime，其能够编码名为DBT的蛋白，该蛋白能够减缓PER蛋白的积累，这或许就能够帮助阐明这种昼夜节律波动是如何被调节来精密适应每天24小时循环的。

生物钟会参与机体复杂生物学的许多方面，如今我们都知道，包括人类在内的多细胞有机体都会利用相似的机制来控制昼夜节律，生物钟能够调节很大一部分基因的表达，因此，一种经过仔细校准的昼夜节律会促进机体的生理学机制适应每天的不同阶段。基于三位诺奖得主的重大发现，生物钟生物学研究未来也将会成为一个高度动态化的研究领域，同时对于机体健康也至关重要。

文章来源：生物谷