在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学医学中心（CUMC）的研究人员发现两个相邻基因的融合能够导致线粒体过度运转和增加细胞疯狂生长所需的燃料数量，从而导致癌症产生。他们也发现在人癌细胞和一种脑癌类型的小鼠模型中，靶向这个新鉴定出的癌症通路的药物能够阻止肿瘤生长。相关研究结果于2018年1月3日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A metabolic function of FGFR3-TACC3 gene fusions in cancer”。
胶质母细胞瘤是最为常见的和侵袭性的原发性脑癌。在2012年发表在Science期刊上的一项研究（Science, doi:10.1126/science.1220834）中，这个CUMC研究小组已发现一些胶质母细胞瘤病例是由两个基因FGFR3和TACC3融合在一起导致的。在当时，人们曾认为这种基因融合仅限于一部分脑瘤，在美国每年影响大约300名患者。
然而从那时起，其他的研究人员已观察到这种相同的基因融合存在于一部分肺癌、食管癌、乳腺癌、头颈癌、宫颈癌和膀胱癌中，总体上影响着成千上万的癌症患者。论文共同通信作者、CUMC癌症遗传学研究所神经病学教授、病理学与细胞生物学教授Antonio Iavarone博士说，“这可能是人类癌症中唯一最为常见的基因融合。我们想要确定FGFR3-TACC3融合如何诱导和维持癌症，这样我们就可能鉴定出药物治疗的新靶标。”
长期以来，人们已在癌症中观察到线粒体变化，但是仅在近期才发现线粒体活性和细胞代谢与某些癌症存在关联。然而，基因突变改变线粒体活性和促进肿瘤生长的机制是未知的。
在当前的这项研究中，这些研究人员比较了携带着FGFR3-TACC3和未携带着FGFR3-TACC3的癌细胞中的上千个基因的活性。他们发现这种融合极大地增加线粒体的数量和增加它们的活性。鉴于癌细胞需要大量的能量才能快速地分裂和生长，当线粒体的活性增加时，这些癌细胞就能够茁壮生长。
通过采用多种实验技术，这些研究人员确定这种基因融合启动了一系列增强线粒体活性的事件。首先，FGFR3-TACC3激活一种被称作PIN4的蛋白。一旦遭受激活，PIN4迁移到过氧化物酶体中。作为一种细胞器，过氧化物酶体将脂肪降解为增加线粒体活性的物质。受到激活的PIN4触发产生的过氧化物酶体数量增加了4～5倍，从而释放大量的氧化剂。最后，这些氧化剂诱导PGC1α产生。作为线粒体代谢的一种关键的调控物，PGC1α增加线粒体的活性和能量产生。
论文共同通信作者、CUMC癌症遗传学研究所细胞生物学教授Anna Lasorella博士说，“我们的研究提供了癌基因如何激活线粒体代谢的第一个线索，这是癌症研究领域长期存在的一个至关重要的问题，并且提供了过氧化物酶体参与癌症产生的第一个直接的证据。这给我们如何能够破坏癌症的燃料供应提供了新的见解。”
在另一项实验中，利用线粒体抑制剂处理含有FGFR3-TACC3的人脑癌细胞会阻断癌细胞中的能量产生，并且显著地减缓肿瘤生长。这种效果也在含有这种基因融合的人脑癌小鼠模型中观察到。 Iavarone博士猜测一种双重治疗方法可能是FGFR3-TACC3肿瘤患者所需要的。在之前的研究中，这些研究人员已发现当在胶质母细胞瘤小鼠模型中进行测试时，抑制FGFR3激酶的药物会增加存活率。FGFR3激酶协助这种融合基因产生的蛋白发挥功能。
如今，作为这篇论文的一名共同作者，法国巴黎萨伯特慈善医院（Pitié Salpêtrière Hospital）的Marc Sanson博士在一项临床试验中，正在复发性胶质母细胞瘤患者中测试这些药物。Iavarone博士说，“抑制活性激酶的药物已在一些癌症中接受过测试，并且获得了令人鼓舞的结果。但是，不可避免的是，它们对这些药物产生耐药性，而且这些肿瘤复发了。然而，直接地靶向线粒体代谢和FGFR3-TACC3就有可能阻止这种耐药性产生和肿瘤复发。”
基于这项研究的发现，这些研究人员如今正在考虑往参加这项临床试验的患者的治疗药物中添加线粒体抑制剂的可能性。这些研究人员当前正在人癌细胞和动物模型中测试这种双重治疗方法。
文章来源：生物谷
原文链接：https://www.nature.com/articles/nature25171
