Nature：防止饮食引起肥胖的新靶标NNMT

最近发表在2014年4月Nature杂志上一篇题为《烟酰胺N-甲基转移酶可防止饮食引起的肥胖》的论文中，来自哈佛药学院的Daniel Kraus首次报道了烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）是一种独特的脂肪调节器，为防止食源性肥胖和2型糖尿病寻找到了新的治疗靶标。

由于NNMT在脂肪组织和肝脏中以高水平表达，在其他器官中以低水平表达。而在多种癌症、抑制神经性疾病、肥胖、糖尿病中NNMT表达增加。例如，相比较于非肥胖人群皮马印第安人，在肥胖人群体内脂肪细胞的NNMT表达增加。在2型糖尿病患者和肥胖或糖尿病小鼠尿液中检测到高水平的NNMT代谢产物N1-甲基烟酰胺，该结果说明在肥胖、2型糖尿病小鼠体内NNMT活性增强。小鼠体内数量性状位点映射表明NNMT对2型糖尿病有致病作用。在此基础上，Daniel Kraus课题组研究NNMT对于肥胖和2型糖尿病的调控和作用机制。

在肥胖和2型糖尿病患者中，Glut4葡萄糖转运蛋白在脂肪细胞中选择性表达降低。敲除脂肪特异基因或过表达Glut4基因可改变全身胰岛素敏感性。据此， Daniel Kraus使用DNA阵列分析表明，在小鼠白色脂肪组织（WAT）中通过脂肪特异性Glut4基因敲除和脂肪特异性Glut4过量表达的的基因表达与各自对照组进行比较， 结果说明NNMT是其中最强的调节基因。NNMT甲基化烟酰胺（维生素B ₃），由S-腺苷甲硫氨酸作为甲基供体。烟酰胺是NAD ⁺的前体，是与能量代谢密切相关细胞氧化还原态的重要辅因子。 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）为多胺生物合成提供丙胺，为组蛋白甲基化提供甲基。多胺通量包括合成，分解代谢和排泄过程，受到限速酶鸟氨酸脱羧酶（ODC）、亚精胺 - 精胺N1乙酰基转移酶（SSAT：由SAT1编码）、聚胺氧化酶（PAO）控制，在能量代谢中起主要作用。

据Nature中报道，在小鼠白色脂肪组织和糖尿病或肥胖小鼠的肝脏中NNMT的表达增加。 在小鼠白色脂肪组织和肝脏中敲除NNMT可通过增加细胞能量支出而防止饮食引起的肥胖。 由于在脂肪组织中NNMT对组蛋白H3赖氨酸4的甲基化作用，抑制NNMT可增加脂肪SAM和NAD ⁺的水平，并上调ODC和SSAT活性以及表达。Daniel Kraus认为由NNMT抑制作用导致的尿液排泄和促进脂肪细胞分泌聚胺代谢的产物二乙酰精胺，可作为多胺通量增加的直接证据。

该研究结果表明，NNMT是一种独特的脂肪调节器，通过直接改变能影响组蛋白甲基化、多胺通量、NAD⁺依赖的SIRT1信号， 这些独特的功能使NNMT成为可用于治疗肥胖和2型糖尿病的独特且有吸引力的新靶标。