3篇NEJM聚焦无创产前检测,假阳性值得注意

近年来，利用无创产前检测（NIPT）来筛查胎儿的染色体非整倍体已广泛应用，并有望从高危孕妇扩展到一般风险的孕妇。今年4月份发表于《新英格兰杂志》上的三项研究阐明了NIPT筛查的表现和风险。

根据贝勒医学院和香港中文大学的一项研究，NIPT假阳性结果的风险相当可观。该研究重点研究307名妇女，她们获得了阳性的NIPT结果，包括21三体、18三体、13三体、X单体、XXX、XXY或XYY，并转诊到侵入性的诊断检测。这些结果来自Sequenom的MaterniT21和SafeT21，BGI的NIFTY、Illumina的Verifi、Natera的Panorama以及Ariosa的Harmony。其中13个病例，羊膜穿刺或绒毛膜取样后的核型分析表明嵌合的存在。而对于剩下294个NIPT阳性病例，19%（56个）被证明是假阳性的。其中，对于最常检测到的21三体，假阳性率在9%，XXX、XXY或XYY为17%，18三体为23%，13三体为46%，而X单体高达62%。

如果孕妇不进行诊断确认，很可能导致不可逆转的妊娠终止。

另一项华盛顿大学的研究，指出母亲基因组中拷贝数变异NIPT可能产生假阳性结果的原因之一。该研究分析四名接受Illumina的Verifi检测并获得阳性结果的妇女血液样本，其中有三名是18三体阳性，一名是13三体阳性，但是最终诞下了健康的婴儿。对于两名NIPT检测结果为18三体阳性的患者，他们在18号染色体上鉴定出重复的区域。研究人员推测，这些重复可能干扰了分析，因为18号染色体的测序读取比其他染色体多。血液中大部分的无细胞DNA都来自母亲，而母体的重复使得读取数量增加，提高了假阳性的机会，而染色体缺失则减少了读取数量，提高了假阴性结果的概率。这个影响究竟有多大，取决于无细胞DNA中胎儿的比例，重复或缺失的大小，以及它是否遗传给胎儿。有一名患者的18号染色体上有一段长达1.5 Mb的重复，并遗传给了胎儿，故假阳性结果的概率高了16,000倍。

尽管NIPT的实施仍然需要谨慎，一项加州大学涉及到16,000名女性的大型临床研究证明，NIPT在21三体的检测上还是优于传统的孕早期检测。但后续的诊断检测仍然很关键。假阳性筛查结果的影响不仅仅是临床风险和经济成本，还给患者带来了巨大的心理压力。在美国，每年大约有400万名婴儿出生。假设筛查率在70%，标准的孕早期筛查（FTS）将检测出7800例21、18或13三体，而NIPT将检测出近9000例。由于假阳性率较高，FTS将导致1400例大多不必要的侵入性检查，而NIPT则少于100例。如果NIPT定价在453美元或以下，那么它将节省每个三体病例的总体成本。这个计算假定FTS为171美元，侵入性诊断检测为1300美元，拜访医生需要120美元，以及妊娠终止和患病儿童出生的各种费用。

  尽管新检测有着高的敏感性和特异性，但只能用于筛查，而不能替代确认性的染色体核型分析。