Nature：揭示在健康的肝脏中发现的DNA突变积累会导致慢性肝病和肝癌

慢性肝病是指包括肝硬化、脂肪肝和肝癌在内的疾病。自1970年以来，英国的慢性肝病已上升400％，并成为35～49岁人群中最大的死亡原因。在英国，慢性肝病的最常见原因是过量饮酒和肥胖。在2016～2017年度，英国有近1.5万人死于肝病。

自1990年代以来，英国的肝癌病例增加了162％，每年约有5900例新病例，到2035年，预计病例数将增加38％（与2014年相比）。最常见的原发性肝癌类型称为肝细胞癌（HCC）。HCC在肝功能正常的人中很少见，但通常在慢性肝病患者中产生。

DNA突变在许多形式的癌症中发挥着重要作用，并且可能由多种因素引起，包括遗传因素和我们一生中接触的东西，比如在食物或环境中发现的化学物。肝癌是由特定类型的DNA损伤引起的，这种损伤会导致特定的突变特征。

人们之前就已知道与肝癌相关的常见遗传事件和DNA突变模式，但是仍然不清楚这些事件按什么顺序发生，或者为什么某些患有慢性肝病的人会患上肝癌，而另一些人会患上无法发挥正常功能的肝功能障碍。

在一项新的同类研究中规模最大的研究中，为了更好地了解肝病和HCC的产生，来自英国韦尔科姆基金会桑格研究所、英国癌症研究剑桥研究所、剑桥大学及其合作机构的研究人员以前所未有的方式详细记录了我们的DNA随时间的推移而积累的突变在慢性肝病和肝癌的产生过程中是如何演变的。他们发现这些DNA突变特征存在于健康的和患病的肝脏中，正是这些突变特征的不断积累最终导致了严重的健康问题。这些发现有朝一日使得利用基因组数据预测慢性肝病患者在未来患上肝癌的风险成为可能。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Somatic mutations and clonal dynamics in healthy and cirrhotic human liver”。

这项新的研究中使用的组织样本来自从位于剑桥市的阿登布鲁克医院（Addenbrooke's hospital）收集的5例正常的肝脏和9例发生肝硬化的肝脏。利用这些组织样本，这些研究人员构建出482个全基因组序列，因此就能够分析它们的DNA。

他们观察到与正常肝脏相比，慢性肝病中的突变数量显著增加。肝硬化肝组织含有的突变数量大约为健康肝组织和HCC肿瘤组织含有的突变数量的两倍。相比于健康肝组织，病变肝组织和癌变肝组织中突变类型的多样性大得多，而且这些突变对DNA的整体完整性造成了更大的损害。

在患有慢性疾病的肝脏中仅发现了与HCC相关的少数突变，这表明发生肝癌的风险增加是因为在慢性肝病中观察的大量DNA损伤促进了有潜力发生癌变的细胞出现。

这项新的研究还强调了我们的环境可以影响肝脏DNA损伤模式。比如，一些患者肝组织样本中10％～20％的DNA突变表明接触了曲霉菌产生的毒素。这些霉菌经常污染农作物，在耕地的农民中很普遍。

这些研究人员指出，许多东西都可能导致与癌症有关的DNA突变，尤其是在肝脏中，这是因为肝脏会处理我们的饮食和环境中存在的许多化学物。也因此，在肝癌中发现了最丰富的DNA突变多样性。

文章来源：生物谷

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-019-1670-9