作为全球最大的制药公司,辉瑞过去几十年的辉煌建立在诸如降血脂药物立普妥(Lipotor)和高血压药物络活喜(Norvasc)等心脑血管用药之上。但是现在,辉瑞公司的未来取决于位于太平洋不远处悬崖上的一簇建筑群。在这里,辉瑞公司聚集了1000名研究人员,全力以赴地开展抗肿瘤药物的研究,过去,抗肿瘤领域曾经被辉瑞公司一度忽略。
事实上,几乎每一家大型制药公司都在开发抗肿瘤药物,这同时也是一部分小型生物公司关注的焦点。总之,这些公司正在投入数十亿美元近乎痴狂地开发抗肿瘤药物。
两个行业趋势正在推动抗肿瘤药物前进。其一,最近的科学发现,已经为抗肿瘤药物的研究者们提供了新的靶标。其二,制药公司发现诸如立普妥之类药物的赢利能力正在下降,高价格的抗肿瘤药物所带来的盈利诱惑越来越不可抗拒。
销售居上风
据PhRMA,目前有860只抗肿瘤药物正处于临床试验阶段。这一数字是处于临床试验阶段的心脏疾病和中风类药物总和的两倍多,是艾滋病和其他感染性疾病用药总和的两倍,同时也是阿尔茨海默病和其他神经系统疾病总和的两倍。但是相对于整个行业所付出的努力来说,只有为数不多的抗肿瘤药物能走向市场。 2008年,有两只抗肿瘤药物上市,今年到目前为止只有1只。
即使上市的那些抗肿瘤药物也仅能延长几个月的寿命或使肿瘤患者的病情稳定,但是这些药物的费用动辄每个月几千美元。例如因为Tarceva(特罗凯、厄洛替尼)仅能延长12天的生命,就被获准用于治疗胰腺癌,但是这只药每个月的费用为3500美元。
这场与肿瘤的战争,正如某一顶级期刊上的评论为“一场苦战”一样。为什么这么说呢?专家们解释道,吸引制药公司从事抗癌药经营的原因和抗癌药发展缓慢的原因是相同的。
科学就是因素之一。更快速的研究显示细胞的基因变异导致肿瘤,刺激肿瘤细胞的产生。这一发现给制药公司提供了大量的可以被药物阻断的分子或“靶标”。同样,这些研究也显示了肿瘤是一种非常复杂的疾病。由于肿瘤里的变异细胞非常多,因此,仅仅阻断一两个肿瘤细胞就能抑制肿瘤的生长无异于仅凭在一个十字路口设置一个障碍就想阻断曼哈顿的交通一样。
肿瘤细胞像细菌一样,也会产生耐药性。许多专家认为,能杀死绝大多数肿瘤细胞的药物,却对产生肿瘤的干细胞没有影响。
即使两个乳腺癌患者或两个肺癌患者,从分子水平来说却是两种不同的疾病,因此,对一个患者有效的药物对另一个患者来说却未必有效。
“肿瘤不是一种单一的疾病,”麻省理工学院怀海德研究所的肿瘤生物学家Robert A. Weinberg说道,“肿瘤确切来说是由数十种、甚至可以说是上百种疾病组合而成的。”
利润的诱惑
制药企业感兴趣的另外一个因素是经济方面的考虑。肿瘤患者往往非常绝望,保险公司一旦拒绝支付抗肿瘤药的费用其将会承担很大的风险,即使这些抗肿瘤药的益处非常小。因此,这就允许制药公司开出每个月数千美元的高价。在这样的价格下,即使治疗罕见肿瘤甚至疗效并不是很好的抗肿瘤药物也能成为制药公司的“现金牛”产品。
就拿英克隆公司开发的Erbitux(Cetuximab)来说,每月的治疗费用为1万美元。但是在加拿大开展的一项研究显示,作为结肠癌最后的治疗用药与不接受治疗的患者相比,也只能延长1个半月的生命。但按照美国的价格和治疗的平均时间,每一位患者需要额外承担5万美元的费用。
Erbitux还被批准用于治疗头颈部肿瘤,2008年创下了16亿美元的全球销售额,远远高于其他70只抗肿瘤药物的总销售额。作为去年制药企业蜂拥进入抗肿瘤治疗领域的一部分,礼来公司以65亿美元击败百时美施贵宝,将英克隆公司纳入麾下。
据Med Ad News,1998年全球销售额最高的前200只药品中,只有12只抗肿瘤药物。位于第21位的泰素(Taxol)是唯一跻身销售额超过10亿美元前30 强的抗肿瘤药。而2008年全球销售额最高的前200名药品总,肿瘤药达到了23只,在126只销售额达到10亿美元的药品中,肿瘤药占据了20席。
据某市场研究公司预计,自2006年以来全球市场和自2008年以来的美国市场,肿瘤药物已经成为药品种类中最大的一个类别。这些经济利益吸引住了各家公司。“肿瘤是一个非常情绪化的问题,对自行车车轮和雨伞起作用的自由市场对抗肿瘤药却起不了作用,”患者权益团体,Marti Nelson肿瘤基金会主席兼生物技术行业主管Robert L. Erwin如是说,“只要医疗保健系统愿意为抗肿瘤药买单,金钱就会滚滚而来。”
但是Erwin和其他专家也表示,这对患者来说也不是一件好事,因为这一市场对想进入抗肿瘤用药市场的制药公司设置的门槛太低。“由于市场不能区分一般有效和特别有效的药物,因此,人们就不会有研究效果更好的抗肿瘤药物的动机,”专门研究药品价格的克利夫兰大学医学院案例医学中心的肿瘤学家Neal J. Meropol博士如是说。
而许多制药公司的执行主管对此表示反对,他们认为,如果他们知道如何能做到的话,他们就会去研究效果更好的药物。但他们也要在长远目标和一些有更好机会进入市场并且维持公司生存的近期目标之间权衡。
“金融毒性”的困扰
随着医疗保健费用的上升,有一种新的压力迫使制药公司开发药物时选择性更强。有一些专家把“金融毒性”称之为呕吐以及掉头发之外的抗肿瘤药的又一副作用。
“目前的问题是,医疗保健系统如何能承受400只新的抗肿瘤药物,且这些药物每年的使用费用都高达5万美元,”大型医疗保险公司United Healthcare肿瘤业务资深副主席Lee Newcomer博士说道。
但是辉瑞公司把拯救公司的希望放在了抗肿瘤药物上。辉瑞公司希望至2018年抗肿瘤药的销售额能达到110亿美元。这一数字比2008年抗肿瘤药物25亿美元的4倍还要多,2008年抗肿瘤药物的收入仅占辉瑞公司收入的5%。
抗肿瘤药物曾经一度不被诸如辉瑞这样的大型制药公司所看好。当时,任何一种肿瘤的发病率都非常低,而且这些患者也将很快死去。而与此形成鲜明对比的是,当时有数百万患有诸如高血压之类慢性疾病的患者,而且这些患者需要终生服药。
事实上,目前辉瑞公司所销售的3只重要的抗肿瘤药物都是来自原先的竞争对手法玛西亚,2003年辉瑞公司为了获得关节炎药物西乐葆(Celebrex)而收购了法玛西亚。
但是,现在有许多好的心血管病用药。而作为曾经的全球销售额最高的药物立普妥,2011年即将专利期满,辉瑞公司却没有能找到一个成功的替代者。
在这种情况下,辉瑞公司正在削减心血管药物的研究,并且将抗肿瘤药物作为其6个核心研究领域之一。辉瑞公司将每年超过70亿美元的研发费用中的20%用于肿瘤药的研发,目前处于临床试验阶段的110只药物中,抗肿瘤药物占据了22席。
过去的几年中,靶向治疗药物成为抗肿瘤药物研发的一大进步。这些目前还算成功的药物能阻断肿瘤组织中的异常细胞,而不伤害正常的细胞。
但是,就算目前最好的靶向治疗药物作用也有限。其中一个原因是大多数肿瘤受众多、常常是多余的基因变异物所影响。这就意味着针对不同靶标的药物需要联合使用。但是联合使用这些药物后,成本和副作用也会随之增加。而且很难测定两种试验药物一起使用的效果究竟如何,因为监管标准系统一次只能对一种药物进行评估。
另一个原因是肿瘤存在着人与人之间的差异。约翰霍普金斯大学的癌症基因学家 Bert Vogelstein博士说:“一种典型的肿瘤可能有50到100种基因变异。但是两个同患同一种肿瘤的病人可能只有5种相同的变异。” 所以,即使一种药物对有同一变异的肿瘤患者有效,但当广泛应用时就可能收效甚微。
解决方案之一是根据肿瘤的基因序列试图找出什么样的病人需要用什么样的药。辉瑞公司已经在朝这方面努力了。该公司计划马上开始对一种肺癌药物进行最后阶段的临床试验。但这次试验的所有患者都来源于那“5%”(100种变异中相同的有5种),即都带有ALK基因突变的肺癌患者。
辉瑞公司的Rothenberg博士说:“我们目前正在寻求的是让较少一部分群体获得更大的利益,而不是让大部分人获得一点点利益。”但是至少从目前来看,把研究领域缩小会使制药业在抗肿瘤药物研究上获得最佳机会。