近日，由本所完成的《药物转运体和受体遗传变异与药物反应差异和疾病易感性的机制研究》通过了由杨宝峰院士、刘昌孝院士、丁健院士等七位国内顶级药理学专家组成的评议委员会函审评议，专家组认为该研究是一项世界前沿的科研成果，课题组提出的多项结论为国际首次报道，是遗传药理学和临床药理学研究中的新发展，是药物反应相关蛋白的遗传药理学的进一步突破，其研究成果“已成为中国在该领域国际相关学术界的一个亮点，更为解决我国人群个体化给药新途径提供了里程碑式的研究基础和继续发展的空间”。七位专家一致认为该成果巳达到国际先进、国内领先水平。
药物反应个体及种族间差异是临床用药中的普遍现象。遗传药理学和药物基因组学揭示，遗传因素是药物反应个体差异的决定性因素。目前，国内外该领域的研究大多停留在对药物代谢酶的研究上，药物代谢动力学方面的遗传机制一直未能充分阐明。然而除了药物代谢酶外，药物转运体是影响人体药物浓度乃至多种内源性物质消除的另一类关键因素。此外，受体是影响药效动力学的重要药物反应相关蛋白，药物受体的遗传变异是产生药物反应个体差异的另一类重要因素。
本项目从临床药物反应种族和个体差异的实际问题出发，围绕在调节机体心血管功能、能量代谢、脂肪代谢以及胆红素代谢中起关键作用的药物转运体和受体，通过分子水平和整体水平对这些转运体和受体与疾病易感性和药物反应个体差异的遗传机制开展了全面、系统和深入的研究。揭示了这些药物转运体和受体在疾病发生和药物反应差异的遗传机制，证实了遗传变异对疾病发生发展的影响和在药物反应差异中起决定作用的分子机制。
1.首次明确了中国健康人群和原发性高血压病人β肾上腺素受体各亚型重要遗传多态性在中国人群中的分布特征，丰富了我国遗传药理学数据。
2.首次阐明了β1肾上腺素受体遗传多态性影响美托洛尔心血管效应的分子机制，并提出了β1肾上腺素受体Ser49Gly与Gly389Arg多态性组成的单倍型是影响美托洛尔抗高血压疗效的决定因素，突破了以往以基因型为研究对象的局限。
3.率先阐明了β1肾上腺素受体遗传变异与高血压病、血压合并肥胖患的关系，为疾病发生发展提供了预警因子。
4.率先阐明了人体内肝转运体OATP1β1对口服降糖药那格列奈的转运作用，发现OATP1β1T521C位点基因突变是导致那格列奈血浆药物浓度显著升高的主要原因之一，是关于那格列奈跨膜转运的首篇报道。为药物反应个体差异提供分子水平的解释，并为临床实施基因导向性个体化用药提供指导。
5.率先阐明了肝胆管转运体BCRP 421C>A基因多态性对新型他汀类药物瑞舒伐他汀的肝细胞跨膜转运的影响，首次证实BCRP 421C>A在瑞舒伐他汀消除中的功能意义和分子机制，为临床上的他汀类“胆固醇逃逸现象”提供了新的解释。
6.首次发现传统中药黄芩苷能够降低新型他汀类药物瑞舒伐他汀的血药浓度，并提示通过对OATP1β1活性的诱导而起作用，从而在整体水平揭示传统中药黄芩苷利胆退黄的作用依据，为临床上黄芩苷的个体化应用和中西药合用提供了用药指导。
7.在整体水平研究了转运体MDR1的遗传变异对人体内环孢素和他汀洛尔血药浓度的影响；首次明确了中国健康人群与原发性高血压病人5-HT2A受体T102C多态性的分布特征；明确了VDR基因起始密码子区Fok I遗传多态在中国人群中的分布特征，同时提示VDR Fok I变异可能能够降低个体患结直肠肿瘤的风险；成功构建了人β3肾上腺素受体和PPAR-γ2基因真核表达载体及β3肾上腺素受体稳定表达的细胞株。
该成果共发表论文38篇，SCI论文17篇，其中在国际临床药理学权威杂志Clin Pharmacol Ther(IF值8.066)3篇，被SCI期刊正面引用311次，得到了国际同行的广泛认可。该研究不但为药物反应个体及种族间差异提供了药代学和药效学方面的解释，也对临床合理用药具有重要的指导作用，也为实现基因导向的个体化用药提供了重要信息。
作 者：孟渠成
