近日，中南大学湘雅医院临床药理研究所张伟教授团队的原创性成果“Cancer Nanobombs Delivering Artoxplatin with a Polyigniter Bearing Hydrophobic Ferrocene Units Upregulate PD-L1 Expression and Stimulate Stronger Anticancer Immunity”和“Eubacterium rectale improves the efficacy of anti-PD1 immunotherapy in melanoma via L-serine-mediated NK-cell activation”分别在《Advanced Science》（中科院一区，IF：17.521）和《Research》（中科院一区，IF：11.036）上发表。两篇论文分别首次报道了一种同时负载奥沙利铂和青蒿琥酯用于增强肿瘤免疫原性的新方法，该药物实现了抗肿瘤免疫激活和肿瘤免疫治疗增效；及肠道中E. rectale菌通过消耗其环境中的L-丝氨酸，激活FOS/FOSL2信号通路，从而增强NK细胞功能和PD-1单抗免疫治疗疗效，实现了抗肿瘤免疫激活和肿瘤免疫治疗增效。
张伟教授和北京化工大学柳朝永副教授为前篇论文共同通讯作者，2020级博士研究生高永超为第一作者；张伟教授及中南大学湘雅医院皮肤科陈翔教授和彭聪教授为后篇论文共同通讯作者，湘雅医院皮肤科刘念博士后及临床药理研究所陈利慧硕士为共同第一作者，中南大学湘雅医院为两篇论文第一作者和通讯单位。
近年来以抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)及程序性死亡配体1 (PD-L1)相互作用为主的免疫检查点阻断疗法在肿瘤治疗中取得了革命性进展，但随着研究的深入，发现该免疫疗法总体响应率不足40%，开发提高抗肿瘤免疫应答新策略迫在眉睫。增强肿瘤免疫原性对于激活抗肿瘤免疫，实现抗肿瘤免疫治疗增效至关重要。本研究采用新型递药技术，构建了一种键合二茂铁并包载奥沙利铂-青蒿琥酯前药的新型递药体系，可高效靶向肿瘤微环境，释放奥沙利铂与青蒿琥酯，并通过类芬顿反应产生大量的活性氧（ROS），奥沙利铂与ROS共同诱导细胞免疫原性死亡（ICD）效应以提高肿瘤免疫原性，促进树突状细胞成熟并诱导抗肿瘤免疫激活，增强PD-L1单抗介导的免疫检查点阻断治疗疗效，最终达到最佳的抗肿瘤效果，为临床肿瘤治疗提供了一种新策略。
PD-1单抗免疫治疗可显著延长晚期黑色素瘤患者的生存期。然而，临床上仅约30%的患者对其表现出确切的临床疗效，约60-70%的患者出现原发性或获得性耐药。肠道微生物及其代谢物可通过调节机体先天免疫、适应性免疫及肿瘤细胞的免疫原性等环节缓解改善PD-1单抗免疫治疗反应。本研究首次发现E. rectale可增强PD-1单抗治疗黑色素瘤的疗效。机制上，E. rectale可下调机体环境中L-丝氨酸水平，L-丝氨酸通过FOS/FOSL2信号抑制NK细胞的杀伤作用；抑制体内L-丝氨酸合成则可增强NK细胞的杀伤作用；在临床，L-丝氨酸相关基因谱高表达与抑制性免疫微环境及PD-1单抗免疫治疗耐药显著相关。本研究阐明了E. rectale增强PD-1单抗治疗黑色素瘤的作用及分子调节机制，为靶向E. rectale或L-丝氨酸辅助黑色素瘤免疫治疗提供了科学依据，为提高黑色素瘤PD-1单抗治疗临床获益者提供有效策略。
原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0127
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