近十年来，随着恶性肿瘤逐渐上升为人类疾病致死的第一大原因，国际上各大跨国制药公司对抗肿瘤药的开发投入不断增加，抗肿瘤药成为各大公司新药开发的首要战略目标。面对恶性肿瘤巨大而急迫的未满足的临床渴求和目前国际上新药上市数量不断减少的严峻挑战，欧美管理当局都在不断地调整技术管理策略，制药企业也在探索创新的临床开发模式和设计手段。因此，大家可以看到欧美发达国家时常按加快审批（FDA 1992年的法规）和有条件批准（EMEA 2006年的新政策）的方式快速批准抗肿瘤药上市；而另一方面，随着肿瘤标记物的深入研究和逐步应用、个体医疗为基础的药物开发理念的普及，在保持原有的一些肿瘤药设计特点的同时，早、中期临床试验方案的设计越来越大胆和灵活。其结果是时常见到欧美根据单臂试验、尚未确认其与临床终点相关性的替代指标或Ⅱ 期试验结果（通常是小样本的临床试验），有条件地批准一个新的抗肿瘤药上市。大家可能会感到疑惑，在目前国际上对药物上市临床评价标准（尤其是慢性非危及生命疾病的安全性要求方面）不断提高的背景下，抗肿瘤药临床评价的标准并没有相应提高，还依然在安全性和疗效评价要求的某些“妥协”中不断有条件地批准新的抗肿瘤药上市或批准新的适应证。本人认为，针对恶性肿瘤患者的急迫和巨大的临床需求的利弊权衡原则和伦理学要求是导致管理当局上述特殊的技术评价要求和临床开发策略的主要因素。

 

 

　　从患者利益角度考虑的利弊权衡原则是药物开发尤其是进行药物临床开发各阶段的各种决策时必须遵循的一个基本原则。利弊权衡原则在抗肿瘤药临床开发中的应用颇具特色，这是因为晚期肿瘤患者的生存时间短，目前抗肿瘤药的临床效果和安全性还远没有满足临床的需要，急需开发新的治疗药物。首先，临床研究中晚期肿瘤患者的肿瘤在不断进展和恶化，生存时间非常有限，在已有非临床有效性、相对有限的安全性信息或初步临床有效性信息支持的前提下，患者能承担比常规药物更大的安全性风险（如还没有充分的临床安全性暴露或毒性相对较大的情况下）来获得尽可能大的临床疗效，以尽可能的延长或挽救生命。其次，由于抗肿瘤药临床研究和评价的复杂性和长期性，即使其临床疗效还未得到最终证实，在其安全性基本可以接受的情况下，也可以有一定预测价值的替代终点指标有条件批准其上市，以便当前处于生命终点边缘的患者尽早获得挽救或延长生命的机会。再次，从此类人群延长或挽救生命的急迫临床需求角度考虑，新批准的一个抗肿瘤药不应在安全性、有效性或临床依从性方面相对现有标准治疗药/常规治疗药都没有优势或新的价值。最后，每批准一个新的肿瘤适应证人群或治疗方案，都可能面临一个新的利弊评价和权衡。但无论如何，我们都应把产品的有效性或疗效的增强作为可以进行利弊权衡的基本前提。也正是因为抗肿瘤药的安全性风险更大，从保护患者利益角度考虑我们更应该加强药物安全性风险的控制，在临床研究过程中采取各种措施，最大程度减少药物对患者的不良反应，降低对其生活质量和生存时间的负面影响。同样也更应该加强上市后不良反应监测和风险控制。

 

　　伦理学要求的基本考虑是不应对患者的利益造成不必要的损害，这既涉及到安全性，也涉及到有效性，是影响抗肿瘤药临床试验设计的重要因素。一方面，我们不应让患者接受已有数据显示毒性不能接受的临床方案，或安全性控制措施不合理的治疗方案（受试药或对照药）。另一方面，我们也不应让患者接受明显差于现有标准治疗药的阳性对照药，或明显弱于阳性对照药而安全性方面没有明显优势的试验药；在没有充分阐明其合理性的情况下，采用已被先前充分临床终点数据证实（已基本符合科学评价要求）明显劣于受试药的阳性对照药重复进行临床试验也存在明显的伦理学问题。很容易理解的是，上述伦理学问题的存在通常也会使试验实施难度随之明显加大，这不会因为国家的不同而出现本质的不同。

 

 

　　1. 疗效评价方面。对于一个用于慢性非危及生命的药物，审评机构通常依据临床终点指标或可以明确预测临床价值的替代终点指标的临床试验（欧美是两个严格对照的临床试验）批准其上市。但对于危及生命而目前却没有有效治疗手段适应症的治疗药物上市临床评价（以抗肿瘤药多见），FDA（加速批准法规）、EMEA（有条件批准法规）可以接受采用有一定生存预测程度的替代指标体现出临床优势的一个确证性临床研究来支持其上市，这也正是基于恶性肿瘤患者等这一特殊人群的尽快获得有潜在治疗价值药物，尽可能获得宝贵的生存机会的利弊权衡考虑。为最终确保患者在临床获益方面的利益，同时也要求上市后进行承诺性研究来确定是否保留其上市地位。

 

　　2.安全性评价方面。在美国和欧洲，针对那些非危及生命疾病的较短期用药，其上市前临床样本量的大小是依据疾病严重程度、可能存在的风险和药物带来的临床价值大小、受用人群的大小来进行权衡，决定合理的样本数（冒多大的风险）。因此不同的适应证领域其要求也是不同的。而针对那些并非危及生命而需长期用药的临床适应证（如高脂血症和糖尿病），管理当局往往结合同类药物已暴露出来的安全性风险（如肌肉溶解、肾脏毒性和心脏毒性）要求企业在新药上市前进行大规模和（或）较长期的OUTCOME研究（评价这些发生率很低的严重安全性问题）来评价其临床应用的风险。但对于危及生命而目前却没有有效治疗的药物上市评价（主要是抗肿瘤药），FDA和EMEA却都采取了一种更宽松的态度，降低临床安全性评价在人群暴露数量方面的要求，即接受相当小的临床样本量（可以仅需100例）。对于上述加速批准和有条件批准，同时要求企业提供上市后风险控制计划，加强上市后安全性风险监控并承诺上市后进行临床确证研究，其先决条件是已有的临床提示其临床价值超出现有治疗药物。从这针对不同适应证性质和患者人群的“一手硬和一手软”和“先软后硬”管理政策的背后我们不难理解抗肿瘤新药上市临床评价的原则——站在晚期肿瘤患者利益和风险角度权衡利弊。同时，在进行此类药物临床方案评价时，管理机构会高度重视方案中给药剂量、对照药选择、毒性控制措施等的合理性，避免对患者利益造成不必要损害。

 

 

　　临床开发是一个逻辑性极强、逐步进行、不断获取新信息和调整开发策略的过程，前期的较小规模临床研究结果往往明显影响或支持后期较大规模和具有更多确证意义的临床研究的计划和设计，甚至提出一些新的研究要求。

 

　　从患者临床需求角度考虑，目前开发周期过长、效率低下、成本巨大的新药临床开发现状，与肿瘤患者急需用于延长生存时间和提高生活质量的抗肿瘤药物的临床需求之间的矛盾日益突出。基于该类特殊人群的上述利弊权衡和伦理学考虑，其临床开发模式和具体试验设计会在许多方面不同于常规的非危及生命的药物。

 

　　首先，在开发模式方面，为了利用有限的患者样本量获得更多的疗效信息，更快、更可靠地获得临床有效性信息，缩短临床开发的周期，通常会在临床开发的早期就开始同时初步观察药物的临床疗效，并将单次、多次给药耐受性试验和药代动力学试验结合；为加快开发的进程，常常采用一些创新性的开发策略如Ⅰ/Ⅱ期、Ⅱ/Ⅲ 期的联合设计、以生存时间为主要终点指标的PFS中期分析设计、适应性临床设计等；针对目前无药可治的晚期难治性肿瘤，可能采用激进或跳跃型临床开发计划。基于模型的药物开发理念和定量药理学模型（如非小细胞肺癌-药物作用模型）在抗肿瘤药临床开发中的使用也会因该学科的发展而逐渐增加。其次，在具体试验方案方面，为避免对受试者造成不必要的损害，通常不采用健康受试者进行细胞毒抗肿瘤药的临床试验，通常采用常规治疗药而不是安慰剂作为对照进行临床试验；对于生存相对较长而且有较多干扰因素的瘤种和肿瘤人群，通常采用预测价值可接受的替代终点指标如PFS/TTP/RR（针对不同适应证人群和药物可能会有明显不同）作为主要疗效指标来预测其生存价值；为减少药物对患者人群的安全性风险和避免不必要的资源浪费，常常对抗肿瘤药的临床进程设计采用由独立数据管理机构实施的中期分析；对现有治疗药物或手段均失败的难治性晚期肿瘤患者人群，可考虑采用以历史背景数据为对照的单臂试验设计；方案中通常对对照组治疗失败后的受试药交叉或后续治疗有明确规定。这些都是为使此类特殊人群尽快获得药物并保护其利益不受到明显损害的利弊权衡原则和伦理学要求的具体体现。

 

　　需要特别指出的是，上述针对抗肿瘤药临床评价的利弊权衡原则和伦理学要求其实适用于包括恶性肿瘤在内的所有严重危及人体功能和生命的疾病。从国际上看，欧美之外的其他许多国家也普遍接受这种针对基于患者利益的抗肿瘤药的利弊权衡理念和伦理学要求，并将其用于各种不同背景药物的上市前临床评价。从历史上看，欧美发达国家和地区也在不断调整已出台的相关政策，以应对药物上市后管理等方面所面临的挑战。多年来，我们在各类肿瘤药临床评价中也结合国情借鉴了西方的这些基于患者利益的理念和原则，有条件地批准了一些国产和进口抗肿瘤药上市。但是由于历史等各种原因，国内药品注册申请、注册管理环境和国内临床实践等方面具有西方国家难以想象的复杂性。如何结合国情和基于危及生命疾病患者利益的新药临床评价的利弊权衡原则和伦理学要求来调整我们的宏观管理政策和技术评价原则或标准，将是我们需要高度关注的重要课题。