NatureGenetics：DNA高级结构研究发现癌症靶向治疗新大陆

     基于其先前关于DNA二级结构G-四链体测序技术的研究，美国哥伦比亚大学的研究人员应用染色质免疫共沉淀技术(Chromatin Immunoprecipitation,ChIP)鉴别了包括癌症相关基因在内大约10000个高转录基因调控区、激活子区以及5'非编码区的G-四链体结构（G4）。
  “DNA中所含有的G-四链体结构与癌症有着多种不同的联系，但是这其中的大部分联系目前还仅仅处于假设，”这篇今天刊登于Nature Genetics 文章的作者Shankar Balasubramanian在声明中说，“我们研究的突破性进展在于我们发现即使是在癌细胞之外的健康细胞中，DNA中所含有的G-四链体结构与基因表达的开关仍旧密切相关。”
  在这项最新研究中，哥伦比亚大学的研究人员应用G4 ChIP-seq技术对表皮细胞来源的非致瘤细胞HaCaT进行了相关分析，鉴定了该细胞基因组中存在的10560个DNA中的G-四链体结构。虽然HaCaT不具有至瘤性，但是这种细胞却具备分化为各种上皮细胞的能力。
  通过进一步的深入研究，科研人员证实了应用G4 ChIP-seq技术分析DNA中G-四链体结构的准确性，并在论文中强调G-四链体结构是“调控基因的主要限制结构，常染色体中的核小体稀薄区域。”（"predominantly restricted to regulatory, nucleosome-depleted regions in euchromatin."）

    “G-四链体结构主要存在于控制细胞命运和功能的转录因子区域，”该研究的主要作者之一Robert Hansel-Hertsch在声明中表示，“我们发现这种结构或许与基因组中遗传信息的编码和去编码密切相关，这一发现或许会彻底改变我们思考和研究基因表达调控的方式。”Hansel-Hertsch强调。

  另外，研究人员将HaCaT细胞与人正常表皮细胞做了相关的比较，鉴别了数个存在于HaCaT细胞系中，却不存在于人正常表皮细胞中的G4 ChIP-seq识别位点。同时，研究人员也在包括MYC、PTEN与KRAS在内的癌基因中发现了这些位点。“我们的发现证实了细胞增殖或不灭能力与G-四链体结构之间所存在的客观联系。”
  文章的作者们在这篇论文中指出他们先前就已经阐明了小分子试剂pyridostatin结合DNA G-四链体结构的能力。当他们将HaCaT细胞pyridostatin敏感性与正常人类表皮细胞做出对比时，他们发现HaCaT细胞相比于正常人类表皮细胞具有7倍的pyridostatin敏感性。相比于正常人类表皮细胞，pyridostatin对HaCaT细胞的生长抑制能力高达正常值的7倍，进一步阐明了具备高分化能力的HaCaT细胞系中大量存在的DNA G-四链体结构。同时，这一发现也证实了“将DNA G-四链体结构作为癌症治疗靶点的可能性。”文章的作者表示。
  通过G4 ChiP-seq技术鉴定的DNA G-四链体结构位点证实了“常染色体调控区和核小体稀薄区域中G-四链体这一动态表观遗传特性的标志以及其与高转录基因之间的密切关系。”文章的作者写道。另外，该研究同样阐明了将DNA G-四链体结构作为癌症治疗靶点的可能性。

文章转载者：朱柯伟    文章来源：转化医学网

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