近日，我所陈小平教授课题组在《Pharmacogenomics》杂志上发表一篇名为“Influence of acylpeptide hydrolase polymorphisms on valproic acid level in Chinese epilepsy patients”的文章。
丙戊酸（VPA）是临床常用的抗癫痫药物，其代谢过程复杂且个体差异大。为了在保证药物良好的治疗效果同时降低潜在的毒性及不良反应发生风险，临床上在使用丙戊酸时将其稳态血药浓度控制在50-100 μg/ml。美罗培南（MEPM）是一种碳青霉烯类光谱抗生素，在临床上常用于革兰阴性菌，阳性菌以及厌氧菌所引起的感染。有报道表明：丙戊酸与美罗培南合用会导致丙戊酸血药浓度急剧下降。目前，关于此药物相互作用背后机制仍不十分明确。有研究表明：乙酰肽水解酶（acylpeptide hydrolase，APEH）可通过水解葡萄糖醛酸化丙戊酸（VPA-d6 β-D-glucuronide, VPA-G）重新生成VPA。并且包括美罗培南在内的多种碳青霉烯类抗生素可特异性地抑制APEH活性。
本研究收集了丙戊酸单用患者，丙戊酸与美罗培南合用患者的尿液样本。利用HPLC-MS/MS测定尿液样本中VPA-G的浓度，结果显示合用患者尿液中VPA-G浓度显著高于丙戊酸单用患者（P=0.036）。研究同时回顾性地对149名癫痫患者的APEH基因多态性进行分型，并比较不同基因型患者间的丙戊酸血药浓度。结果显示：携带APEH rs3816877 C/C基因型的癫痫患者丙戊酸血浆浓度显著高于C/T基因型患者(P=0.006)。考虑到葡萄糖醛酸转移酶基因多态性对丙戊酸血药浓度的巨大影响，UGT2B7 rs7668258位点的基因多态性也被纳入研究。联合APEH rs3816877位点与UGT2B7 rs7668258位点对结果进行分析，结果显示：在考虑UGT2B7 rs7668258位点基因多态性的基础上，APEH rs3816877位点基因多态性对丙戊酸血药浓度仍具有显著性影响（P＜0.0001）。
原文链接：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27406852
