近日，我所周宏灏院士课题组在《Cell Reports》杂志发表一篇名为 “Progesterone Prevents High-Grade Serous Ovarian Cancer by Inducing Necroptosis of p53-Defective Fallopian Tube Epithelial Cells”的文章。
卵巢癌是女性生殖器官常见的三大恶性肿瘤之一，卵巢癌的发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，5年生存率仅为30%，卵巢癌死亡率居妇科恶性肿瘤之首，已成为严重威胁妇女生命和健康的主要肿瘤之一。高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是卵巢癌中最常见的一种，恶性程度最高，预后非常差，约85%左右的卵巢癌患者都是死于HGSOC。 HGSOC起源于输卵管伞部上皮，起始与于上皮细胞产生p53 signatures”的变化，逐渐演变为浆液性输卵管上皮内原位病变（STIL）和浆液性输卵管上皮内癌（STIC）， 最后转化并迁徙至卵巢表面，形成HGSOC。 周期排卵导致的DNA损伤，以及排卵过程中输卵管伞部上皮受到的氧化应激损伤都是上皮性卵巢癌发生发展中的危险因子。在前期的研究中，我们发现周期性排卵过程中会释放出具有基因毒性的氧化反应物质（ROS），导致输卵管伞部上皮受到氧化损伤，造成DNA双链断裂（DSB）,将含有高剂量ROS的卵泡液注射入Trp53缺失的小鼠中，可诱导小鼠肿瘤形成，对小鼠有致癌作用，且腹腔中残留的血红蛋白（hemoglobin,Hb，来源于上一个月经周期经血倒流或是排卵卵泡破裂产生），是卵巢癌起源的帮凶，Hb可以逆转氧化应激反应诱导的输卵管伞部上皮细胞发生凋亡，从而导致DNA损伤累积，最终走向癌变。
许多大型流行病学研究和meta分析显示，使用口服避孕药可以降低卵巢癌发生的风险，而且口服避孕药对卵巢癌的保护左右呈剂量依赖性。如果口服避孕药对卵巢癌的保护作用仅限于抑制排卵的话，短期的使用应该不会有明显的降低癌症风险的作用。然而，研究发现，使用口服避孕药即使不到一年的时间，也可以明显的降低卵巢癌的发生风险，而且每一年的口服避孕药使用可降低5%的卵巢癌发生风险。口服避孕药是由人工合成的雌激素和孕激素配制而成，经过几十年的研究和改良，雌激素的剂量逐渐减少，而孕激素的浓度多年来一直没有改变。虽然口服药雌激素的含量逐渐下降，但是它对卵巢癌的保护作用一直维持稳定。提示孕激素可能是保护卵巢癌的主要因素。考虑到排卵和经血倒流等卵巢癌发生的危险因子是频繁发生（约每个月一次），但是卵巢癌的发病率并不是很高，我们猜想，机体一定有一套有效的防御机制，可以阻止受损的输卵管伞部上皮细胞进一步转化，转化为卵巢癌。女性的生理周期中，排卵后的黄体期体内的孕激素浓度会达到一个生理性的高峰，我们猜想，黄体期体内高浓度的孕激素，可以有效的阻止早期上皮性卵巢癌的发生。
在本研究中，我们发现，孕激素（P4）可以通过孕激素受体(PRs)的作用，通过TNF-α/RIPK1/RIPK3/p-MLKL信号通路，诱导Tp53缺失小鼠输卵管上皮细胞发生necroptosis和上皮剥落，而不会损伤正常的输卵管上皮细胞，这一现象同样也发生在人永生化p53缺失或突变的输卵管伞上皮细胞中。这一清除机制可以有效地清除输卵管上皮中已发生p53分子改变的细胞阻止输卵管上皮细胞进一步转化。这一现象只发生在小鼠的情动间期（此时小鼠体内P4浓度最高），在发情前期恢复，增加小鼠体内孕激素的浓度可以增强这一清除现象，抑制PRs后P4作用被阻断，p53缺失输卵管上皮得以逃脱P4的清除作用，在不断排卵的刺激下造成DNA损伤的累积，是p53缺失输卵管上皮进一步转化的重要危险因子。总而言之，体内高浓度的P4（女性月经周期的黄体期，怀孕或服用口服避孕药）通过诱导早期转化的输卵管上皮细胞发生程序性坏死,预防HGSOC的发生。
文章链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28297660
