引发癌症的关键——DNA甲基化不平衡的特定位点

在全基因组扫描中，我们往往很难定位与癌症关系最密切的基因变异。近日，美国科学家研究发现，通过放大多个正常组织和癌症组织中与DNA甲基化失衡相关的关键基因位点，能够在更广泛的统计信号下发现引发癌症的新线索。

这项研究由美国新泽西州哈肯萨克大学医学中心、约翰·瑟勒癌症中心（JTCC）、哈肯萨克子午线发现与创新健康中心（CDI）以及乔治敦伦巴第综合癌症中心的作者于6月29日联合发表在核心期刊《基因组生物学》上。题目为“Allele-specific DNA methylation is increased in cancers and its dense mapping in normal plus neoplastic cells increases the yield of disease-associated regulatory SNPs”。

研究人员通过对癌症组织和健康组织的整个基因组进行DNA修饰测序并分析，发现了癌症和其他疾病风险的关键：DNA中甲基化不平衡的特定位点。

该研究的第一作者和CDI的成员，Catherine Do博士说：“我们的等位基因特异性甲基化的密集图谱（即基因变异导致的DNA甲基化失衡）将有助于其他科学家将他们的工作重点放在与疾病最相关的基因变异上。因为我们还深入研究了这种现象的机制，以了解它如何导致疾病易感性，所以我们的研究将有助于为个性化药物和药物开发确定新的生物途径。”

负责这项研究的CDI实验室主任Benjamin Tycko博士说：“癌细胞是可恨的，但在我们的方法中，我们让它们为研究发挥作用。在癌组织中，这些等位基因特异性甲基化的“足迹”比正常组织中更为丰富。但由于Catherine的研究表明，它们是由相同的生物途径产生的，所以我们可以利用我们的致密图谱来了解癌症和非癌性疾病的起源，如自身免疫性疾病、神经精神疾病和心脏代谢疾病。”

目前的研究已经建立了在这类方法中最大的高质量数据集之一。在这项研究的DNA样本中，有来自89名健康对照组的各种组织类型，加上JTCC肿瘤学家和外科医生治疗的三种肿瘤的16种癌症样本：B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和多形性胶质母细胞瘤（一种常见且难以治疗的脑肿瘤）。

研究人员从全基因组关联研究（GWAS）中识别了15112个等位基因特异性甲基化位点，其中1838个位点位于疾病易感性统计信号附近。他们已经将这些数据公开，这样其他科学家就可以在“后全基因组关联研究”中检验新的假设。

在这项新发现中，这篇论文还报道了非编码突变（不改变蛋白质序列）“可能通过对基因表达的长期调控作用而在癌症中发挥作用。”论文中引用的一个具体例子是一种导致TEAD1基因中等位基因特异性甲基化的突变，有证据表明，这种突变在侵袭性和难治性多发性骨髓瘤中过度表达。

另一个发现是，某些与疾病相关的基因变异可以存在于“染色质沙漠”中，即DNA中很少或没有特定生物信号的位点，但这些位点是由等位基因特异性甲基化的足迹所揭示的，并且可能在细胞发育的不同阶段开始活跃。

该研究的作者之一，CDI多发性骨髓瘤和淋巴瘤研究所所长David Siegel博士说：“这可能是确定癌症如何发生的关键性突破，并为我们提供更好的治疗机会。在多发性骨髓瘤中发现导致TEAD1等基因表观遗传激活的非编码突变，可能有助于我们确定开发新疗法的最有希望的靶点。”

哈肯萨克子午线健康中心肿瘤科主任Andre Goy博士说：“像这样先进的表观遗传学研究将在不久的将来推动临床决策，着眼于DNA甲基化和基因表达的最详细变化，可以帮助我们解开癌症是如何开始的谜团，以及如何战胜癌症。”

乔治敦伦巴第综合癌症中心的Louis M.Weiner博士说：“我非常看好这项研究的成果，这一研究对我们了解癌症及其潜在生物机理做出了重要贡献，这些贡献也可能应用于其他疾病。这项研究发现更充分地证明了将不同机构和专业的研究人员聚集在一起可以取得非常卓越的成果。”

文章来源：转化医学网

原文链接：https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-020-02059-3