中美科学家发现治疗肺癌的“重拳组合”

最近，美国索尔克研究所、伊利诺伊大学、清华大学、四川大学等处的科学家们，发现了一种强大的双重组合拳，可对抗经常导致耐药性癌症的一个常见遗传突变。这种双重药物疗法——利用已经用于其他疾病的类似物，使肺癌小鼠的生存率加倍，并停止了胰细胞中的癌症进展。

肺癌，影响着非吸烟者以及吸烟者，是全球最常见的癌症，致使每年160万人死亡，远远超过了胰腺癌、乳腺癌和结肠癌。大约30%的最常见肺癌类型（非小细胞肺癌）都含有一个KRAS基因突变。这一突变也能导致难以治疗的胰腺癌、甲状腺癌和结肠癌。

    索尔克研究所遗传学实验室教授、美国癌症协会分子生物学教授Inder Verma称：“到目前为止，真的还没有有效的治疗方法来靶定KRAS突变。我们发现一种药物组合，能成功地靶定KRAS并停止小鼠模型中的肿瘤生长。”

    这项新研究发表在2014年11月19日的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志，表明这种双管齐下的攻击能成功抑制KRAS和其他细胞过程，以阻止或减少肿瘤的生长。

    当被激活时，突变的KRAS可附着在细胞膜上，并招募蛋白质来加强肿瘤的生长。研究人员已经开发了药物来禁用将KRAS拴到细胞膜的酶，但是这些药物通常是有毒的，因为这些酶是身体正常功能所需的。

    Verma表示：“KRAS的薄弱环节在于，它到细胞膜的移动。”当研究人员发现一种叫做Zometa的药物时，他们采用一种新的方法来靶定这种膜的相互作用，这种药物通常用于停止骨病中细胞的分解和生长，也干扰细胞膜的相互作用。在以前的研究中，该研究小组将碳链补充到一个类似于Zometa的分子中，以制备一种亲脂性的二磷酸盐（BP）——可阻止KRAS附着到细胞膜。

    Verma说：“这是第一次，我们能够干扰KRAS，而完全没有毒性。”然而，这是不够的。肿瘤仍然增殖，部分是因为新的BP可导致称为自噬的过程失败，在这个过程中，细胞在应力作用下会自毁，并分解为可被其他细胞利用的营养物质。

    在对抗癌症的过程中，自噬既是好的也是坏的：在某些情况下，自噬可促使癌细胞死亡；在其他设置中，它会创建一种有助于肿瘤茁壮成长的细胞环境。用BP治疗，细胞开始自噬过程，但是是失败的，从而导致蛋白质积累和有助于肿瘤生存的炎性环境。

但是，这项新研究表明，当研究人员加入一种称为雷帕霉素的化合物后，细胞可以成功地进行自噬，并阻止肿瘤细胞增殖。雷帕霉素，发现于上世纪70年代，被用于临床来预防器官排斥，也与抗癌作用有关。

    本文第一作者、索尔克研究所的Yifeng Xia称：“我们发现，如果我们也激活自噬——用雷帕霉素，并将其与细胞膜抑制剂BP联合，在肿瘤中会发生显著的细胞死亡。”

    当他们将这种药物组合注入小鼠肺部肿瘤后，肿瘤缩小或停止生长。研究还发现了对双重治疗有反应的胰腺癌细胞株。接下来，研究小组计划检测新BP的毒性。该研究小组还与加州大学圣地亚哥分校、Moores癌症中心合作，设计人类临床试验来检测双重疗法。

Xia补充说：“据我们所知，这两种药物还没有联合用于KRAS相关的癌症治疗。我们对于这种潜力感到很兴奋，这些分子以某种形式已经被用于临床试验。”