Science：揭秘丙肝病毒的关键组分

 日前，Scripps研究所（TSRI）的丙肝病毒研究取得了重要成果。研究人员剖析了病毒感染肝细胞的关键部件，获得了迄今仅为止最详细结构图，文章刊登在十一月二十九日的Science杂志上。研究显示，E2 包膜糖蛋白具有出人意料的结构，这一成果有望大大推动丙肝疫苗的开发。

沉默的杀手

    近年来，HCV在全球传播得很广，这是因为这种病毒在感染时往往不表现出症状。HCV能够建立肝脏的长期感染，在数十年中慢慢进行破坏，直到引发肝硬化或者癌症。“它被称为‘沉默的杀手’，”文章的资深作者之一，TSRI 的助理教授Mansun Law说。肝脏移植往往是挽救患者生命的唯一途径，但这种治疗方式既昂贵又有风险。目前，也有一些抗病毒药物可以治疗慢性HCV感染，但绝大多数HCV阳性的人并不知道自己已经受到了感染，需要进行治疗。

     HCV疫苗是阻止病毒流行的有力武器。然而，与HIV等病毒一样，HCV也能利用多种策略躲避免疫系统，E2蛋白上的快速突变区就是其中之一。此外，E2蛋白还将自己包裹在糖分子中，使中和性抗体难以进入。一个成功的丙肝疫苗，应该能够靶标E2蛋白。目前，科学家们已经从患者体内分离到了能与E2结合的抗体。

难以驾驭的E2

    研究者们一直希望得到高分辨率的HCV结构，特别是E2蛋白及其CD81受体结合位点，因为该区域相对比较保守。近年来，人们已经找到了一些能结合E2保守区域的抗体，并利用它们阻断大片段HCV的传染性。理论上只要疫苗能刺激机体产生类似的抗体，就可以有效帮助人体抵御HCV的感染。

    然而，要确定E2保守区域的高分辨率结构并不简单。“当我们用体外培养的细胞表达E2蛋白时，这种蛋白很容易聚集起来变成一大块，”文章的第一作者Leopold Kong说。

    在过去几年中，Kong及其同事进行了大量的试验，希望找到合适的途径修饰E2，让蛋白不那么容易聚集，同时保持其关键性位点。因为只有这样，才能收集到足够纯的可溶性蛋白进行结晶，以便通过X射线晶体衍射确定其结构。据悉，E2是最不稳定的病毒包膜蛋白之一。

    最终，研究人员去除了E2上的一些多糖和外部片段，只保留其核心。他们用已知的中和性抗体与上述E2核心结合，随后解析了该复合物的高分辨率结构。最后，研究人员又通过电镜对完整版的E2进行成像，扩展了E2的结构模型。

    这项研究所揭示的E2结构令人感到惊讶。“人们曾以为HCV的E2蛋白，与西尼罗河病毒、登革热病毒的包膜蛋白同属一类，”Kong说。“但我们发现E2的结构其实完全不同，其工作机制很可能与人们设想的大相径庭。”目前，Law及其同事正在这一成果的基础上，着手开发相应的HCV疫苗。