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Science:揭秘丙肝病毒的关键组分

作者:文章来源:国际发布时间:2014/2/24 13:01:53

 日前,Scripps研究所(TSRI)的丙肝病毒研究取得了重要成果。研究人员剖析了病毒感染肝细胞的关键部件,获得了迄今仅为止最详细结构图,文章刊登在十一月二十九日的Science杂志上。研究显示,E2 包膜糖蛋白具有出人意料的结构,这一成果有望大大推动丙肝疫苗的开发。

沉默的杀手

    近年来,HCV在全球传播得很广,这是因为这种病毒在感染时往往不表现出症状。HCV能够建立肝脏的长期感染,在数十年中慢慢进行破坏,直到引发肝硬化或者癌症。它被称为沉默的杀手文章的资深作者之一,TSRI 的助理教授Mansun Law说。肝脏移植往往是挽救患者生命的唯一途径,但这种治疗方式既昂贵又有风险。目前,也有一些抗病毒药物可以治疗慢性HCV感染,但绝大多数HCV阳性的人并不知道自己已经受到了感染,需要进行治疗。

     HCV疫苗是阻止病毒流行的有力武器。然而,与HIV等病毒一样,HCV也能利用多种策略躲避免疫系统,E2蛋白上的快速突变区就是其中之一。此外,E2蛋白还将自己包裹在糖分子中,使中和性抗体难以进入。一个成功的丙肝疫苗,应该能够靶标E2蛋白。目前,科学家们已经从患者体内分离到了能与E2结合的抗体。

难以驾驭的E2

    研究者们一直希望得到高分辨率的HCV结构,特别是E2蛋白及其CD81受体结合位点,因为该区域相对比较保守。近年来,人们已经找到了一些能结合E2保守区域的抗体,并利用它们阻断大片段HCV的传染性。理论上只要疫苗能刺激机体产生类似的抗体,就可以有效帮助人体抵御HCV的感染。

    然而,要确定E2保守区域的高分辨率结构并不简单。当我们用体外培养的细胞表达E2蛋白时,这种蛋白很容易聚集起来变成一大块,文章的第一作者Leopold Kong说。

    在过去几年中,Kong及其同事进行了大量的试验,希望找到合适的途径修饰E2,让蛋白不那么容易聚集,同时保持其关键性位点。因为只有这样,才能收集到足够纯的可溶性蛋白进行结晶,以便通过X射线晶体衍射确定其结构。据悉,E2是最不稳定的病毒包膜蛋白之一。

    最终,研究人员去除了E2上的一些多糖和外部片段,只保留其核心。他们用已知的中和性抗体与上述E2核心结合,随后解析了该复合物的高分辨率结构。最后,研究人员又通过电镜对完整版的E2进行成像,扩展了E2的结构模型。

    这项研究所揭示的E2结构令人感到惊讶。人们曾以为HCVE2蛋白,与西尼罗河病毒、登革热病毒的包膜蛋白同属一类,”Kong说。但我们发现E2的结构其实完全不同,其工作机制很可能与人们设想的大相径庭。目前,Law及其同事正在这一成果的基础上,着手开发相应的HCV疫苗。

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