IL-6R/STAT3/miR-34a反馈回路促进结直肠癌的侵袭转移

Ludwig Maximilian大学的研究发现，慢性炎症和癌变之间存在一种新的反馈机制。恶性肿瘤对生存的主要威胁，是因为癌细胞可以从原发病灶移动到远端其他组织形成二次肿瘤。这个过程需要原发肿瘤内细胞的性质发生根本转变，失去了细胞极性及与基底膜的连接等上皮表型，转换成具有较高的迁移与侵袭、抗凋亡和降解细胞外基质的能力等间质表型，迁移到周围组织和血管，并最终“定居”在远端组织。

越来越多的证据表明，炎症反应能促进癌细胞的转化。已知白细胞介素-6（IL-6）是一种促炎性细胞因子，由免疫细胞和肿瘤细胞产生和分泌，能与特异性受体（IL-6R）结合，IL- 6R存在于多种类型的细胞表面。作者前期的研究结果表明，即使短暂暴露于IL-6，也可导致结肠癌细胞发生持久的改变，从而增强其流动性和转移性的潜力，于是着手研究IL-6这种功能的分子机制。

使用结肠癌来源的细胞，作者首先验证了IL6能直接促进肿瘤的转移，并验证了其通过JAK-STAT途径上的STAT分子起作用，而磷酸化激活的STAT3又结合在MiR-34a的基因组DNA上，抑制了MiR34的表达。同时，IL6激活STAT3的关键蛋白IL6R又正巧受到MiR34a的调控。于是形成了一个IL-6R/STAT3/miR-34a的环路。该环路通过对MiR34a的抑制，使细胞拥有了间质细胞表型，转移能力增强；用阿霉素诱导表达P53，P53激活后可以促进MiR34a的表达，进而通过这个负反馈途径来抑制转移。

使用乳腺和前列腺人类肿瘤来源的细胞，他们还证实，IL6R/STAT3/miR-34a反馈环路在其它类型的肿瘤中也激活。总体来说，IL-6R和miRNA-34a构成反馈环，并根据miR-34a或IL-6是否过量存在，决定促进肿瘤的基因是激活还是抑制。

除了体外实验，研究人员还利用miR-34a缺陷小鼠品系，在小鼠模型系统的基础上证明这种联系。与Florian Greten教授协作发现，这些突变小鼠显示炎症诱发肿瘤发生的趋势增加，miR-34a缺失导致肿瘤侵入相邻组织，而这在正常小鼠中并未观察到。此外，利用大肠癌患者的肿瘤样本进行大样本分析，发现反馈循环的激活与转移相关。

新的研究结果表明，miR-34a的失活通过激活致癌IL-6R/STAT3途径导致转移。这种反馈机制的发现也提供了许多治疗干预的靶标，提示除了STAT3和IL-6， miR-34a或是药物开发治疗结肠肿瘤转移性新的焦点。